Agranulocytoza: jakie są jej skutki i jak ją wykryć?

Agranulocytoza to poważne zaburzenie układu odpornościowego, w którym dochodzi do znacznego obniżenia liczby granulocytów. To zwiększa ryzyko ciężkich zakażeń bakteryjnych i grzybiczych, które mogą prowadzić do sepsy i stanowić zagrożenie dla życia. Diagnostyka opiera się głównie na badaniach krwi, zwłaszcza na morfologii z rozmazem, które wykazują skrajnie niski poziom neutrofili. 

Czym jest agranulocytoza?

Agranulocytoza to poważne zaburzenie układu krwiotwórczego. W jego przebiegu dochodzi do znacznego obniżenia liczby granulocytów – jednej z grup białych krwinek odpowiedzialnych za walkę z infekcjami. W wyniku tego organizm traci zdolność do skutecznej obrony przed bakteriami i grzybami. Prowadzi to do ciężkich, często zagrażających życiu, zakażeń.

Choroba może mieć charakter nabyty (np. jako skutek działania niektórych leków, chorób autoimmunologicznych czy ekspozycji na substancje toksyczne) lub wrodzony (rzadkie mutacje genetyczne, powodujące przewlekły niedobór granulocytów). Ze względu na nagły rozwój objawów i wysokie ryzyko powikłań agranulocytoza wymaga szybkiej diagnozy oraz odpowiedniego leczenia. 

Znaczenie granulocytów w układzie odpornościowym

Granulocyty to komórki układu odpornościowego, które odgrywają istotną rolę w obronie organizmu przed infekcjami. Należą do grupy leukocytów (białych krwinek) i powstają w szpiku kostnym. Ich głównym zadaniem jest wykrywanie, neutralizowanie i eliminowanie drobnoustrojów chorobotwórczych (bakterii, wirusów i grzybów).

Wyróżnia się trzy główne typy granulocytów:

• Neutrofile – stanowią pierwszą linię obrony przed infekcjami bakteryjnymi i grzybiczymi. Odpowiadają za szybką reakcję immunologiczną i fagocytozę, czyli pochłanianie patogenów.
• Eozynofile – uczestniczą w reakcjach alergicznych i w zwalczaniu pasożytów.
• Bazofile – biorą udział w reakcjach zapalnych i alergicznych. Uwalniają histaminę i inne mediatory zapalenia.

Brak granulocytów, jak w przypadku agranulocytozy, sprawia, że organizm staje się podatny na ciężkie infekcje, które mogą szybko prowadzić do poważnych powikłań, takich jak sepsa. 

Sprawdź: Badania na odporność – jakie warto wykonać?

Dlaczego agranulocytoza jest niebezpieczna?

Znaczny spadek liczby granulocytów, zwłaszcza neutrofili, sprawia, że nawet zwykłe bakterie i grzyby, które u zdrowej osoby nie wywołują choroby, mogą doprowadzić do poważnych zakażeń.

Największym zagrożeniem związanym z agranulocytozą jest szybki rozwój ciężkich infekcji, które mogą obejmować zapalenie płuc, zakażenia krwi (sepsę), a także rozległe owrzodzenia błon śluzowych jamy ustnej i gardła. Ze względu na brak reakcji odpornościowej organizm nie jest w stanie skutecznie zwalczać drobnoustrojów. Prowadzi to do gwałtownego przebiegu zakażenia i ryzyka niewydolności wielonarządowej.

Choroba często rozwija się nagle i może mieć dramatyczny przebieg. W przypadku braku odpowiedniego leczenia agranulocytoza prowadzi do śmiertelnych powikłań, dlatego każdy przypadek wymaga natychmiastowej interwencji medycznej.

Przyczyny agranulocytozy

Agranulocytoza może mieć różne przyczyny. Najczęściej jest skutkiem działania leków, chorób autoimmunologicznych lub toksycznych czynników środowiskowych, choć w niektórych przypadkach wynika z rzadkich mutacji genetycznych.

Agranulocytoza nabyta

Działanie leków

Niektóre leki mogą powodować agranulocytozę poprzez toksyczne uszkodzenie szpiku kostnego lub mechanizmy autoimmunologiczne, w których organizm niszczy własne granulocyty. Do najczęściej wywołujących ją substancji należą:

• cytostatyki (leki przeciwnowotworowe) – stosowane w chemioterapii nowotworów (np. metotreksat, cyklofosfamid),
• niektóre antybiotyki, np. chloramfenikol, sulfonamidy, penicyliny w wysokich dawkach,
• leki przeciwdrgawkowe – karbamazepina, fenytoina, kwas walproinowy,
• leki przeciwpsychotyczne – klozapina (stosowana w leczeniu schizofrenii),
• niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) – metamizol (pyralgina), diklofenak,
• leki przeciwmalaryczne, np. chlorochina.

W niektórych przypadkach agranulocytoza polekowa rozwija się nagle i może prowadzić do gwałtownych infekcji, wymagających natychmiastowego leczenia.

Choroby autoimmunologiczne

W przebiegu chorób autoimmunologicznych organizm wytwarza przeciwciała, które niszczą własne granulocyty. Do takich schorzeń należą:

• toczeń rumieniowaty układowy,
• reumatoidalne zapalenie stawów,
• zespół Felty’ego (rzadka postać reumatoidalnego zapalenia stawów z neutropenią i powiększeniem śledziony).

Infekcje wirusowe i bakteryjne

Niektóre infekcje mogą prowadzić do przejściowej agranulocytozy poprzez zahamowanie produkcji granulocytów lub ich nadmierne niszczenie. Dotyczy to m.in.:

• wirusa Epsteina-Barr (mononukleozy zakaźnej),
• wirusa cytomegalii (CMV),
• wirusa HIV,
• wirusowego zapalenia wątroby,
• gruźlicy.

Ekspozycja na substancje toksyczne

Kontakt z chemikaliami może prowadzić do uszkodzenia szpiku kostnego i zahamowania produkcji granulocytów. Toksyczne działanie mogą wywołać:

• benzen i inne rozpuszczalniki przemysłowe,
• pestycydy,
• metale ciężkie (np. rtęć, ołów),
• promieniowanie jonizujące (np. radioterapia).

Agranulocytoza wrodzona

W przeciwieństwie do postaci nabytej agranulocytoza wrodzona wynika z mutacji genetycznych wpływających na rozwój i dojrzewanie białych krwinek w szpiku kostnym. Pacjenci cierpiący na to schorzenie są od urodzenia narażeni na ciężkie infekcje, które mogą stanowić zagrożenie dla ich życia.

Najczęściej występujące postaci choroby to:

• Zespół Kostmanna (ciężka wrodzona neutropenia) – wywołuje ją mutacja w genie ELANE lub HAX1. Objawia się nawracającymi infekcjami bakteryjnymi już w okresie niemowlęcym. W niektórych przypadkach może zwiększać ryzyko rozwoju białaczki.
• Cykliczna neutropenia – mutacja w genie ELANE powoduje okresowe (co 3–4 tygodnie) spadki liczby neutrofili. W okresach obniżonej odporności pacjenci są szczególnie narażeni na infekcje, ale między epizodami ich odporność może być prawidłowa.
• Zespół Schwachmana-Diamonda – to choroba genetyczna, związana z mutacją w genie SBDS. Prowadzi do neutropenii oraz zaburzeń funkcji trzustki. Często towarzyszy jej opóźnienie wzrostu.
• Zespół WHIM – mutacja w genie CXCR4 powoduje zatrzymanie neutrofili w szpiku, co skutkuje ich niskim poziomem we krwi.

Objawy agranulocytozy

Najczęstsze objawy agranulocytozy to:

• gorączka i dreszcze,
• nawracające infekcje bakteryjne i grzybicze (zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli),

• sepsa (posocznica),
• ból gardła i owrzodzenia błon śluzowych,

• bolące nadżerki i wrzody w jamie ustnej,
• zaczerwienienie i obrzęk gardła, trudności w przełykaniu,
• infekcje dziąseł, krwawienie i zapalenie jamy ustnej,
• przewlekłe uczucie zmęczenia i brak energii,

• słaba tolerancja wysiłku fizycznego,
• problemy skórne i opóźnione gojenie się ran,

• częste infekcje skórne, np. zapalenie mieszków włosowych,
• powiększenie węzłów chłonnych i śledziony.

Zobacz: Czy infekcji wirusowej może towarzyszyć wzrost poziomu CRP?

Diagnostyka agranulocytozy

Diagnostyka agranulocytozy opiera się przede wszystkim na morfologii krwi z rozmazem, która ujawnia skrajnie niski poziom neutrofili. Całkowita liczba leukocytów może być obniżona lub prawidłowa. Z kolei eozynofile i limfocyty mogą pozostać na normalnym poziomie.

W przypadku niewyjaśnionej neutropenii zleca się badanie szpiku kostnego. Uzasadnione jest też wykonanie testów immunologicznych. W celu identyfikacji przyczyn agranulocytozy lekarz może zlecić również badania dodatkowe, m.in. badania biochemiczne krwi (kreatyninę i mocznik, transaminazy wątrobowe (ALT, AST), CRP i OB) oraz badania genetyczne.

Diagnostyka różnicowa – co może przypominać agranulocytozę?

Ze względu na podobieństwo objawów agranulocytozę należy odróżnić od:

• zwykłych infekcji wirusowych (np. mononukleozy, grypy),
• aplazji szpiku,
• mielodysplazji i białaczek,
• zespołu Felty’ego (neutropenii w reumatoidalnym zapaleniu stawów).

Leczenie agranulocytozy 

Leczenie agranulocytozy zależy od jej przyczyny, stopnia zaawansowania oraz ryzyka powikłań. Celem terapii jest przywrócenie prawidłowego poziomu granulocytów, zahamowanie infekcji i zapobieganie powikłaniom. W niektórych przypadkach konieczna jest natychmiastowa hospitalizacja, szczególnie gdy występują ciężkie zakażenia.

Przy agranulocytozie polekowej konieczne jest natychmiastowe odstawienie leku, który mógł wywołać spadek granulocytów (np. cytostatyków, antybiotyków, leków przeciwdrgawkowych). O tym jednak zawsze decyduje lekarz! Agranulocytoza autoimmunologiczna wymaga stosowania leków immunosupresyjnych w celu zahamowania reakcji autoimmunologicznej. Istotne jest też leczenie wspomagające (stymulacja produkcji granulocytów), które obejmuje:

• Czynniki wzrostu granulocytów (G-CSF, np. filgrastym, lenograstym) – pobudzają szpik kostny do produkcji neutrofili. Są szczególnie skuteczne w agranulocytozie polekowej i wrodzonej. Mogą skrócić czas neutropenii i zmniejszyć ryzyko poważnych infekcji.
• Przeszczep szpiku kostnego wykonuje się u pacjentów z ciężką postacią zespołu Kostmanna lub w przypadku niewydolności szpiku.

Rokowanie i profilaktyka agranulocytozy

Rokowanie w agranulocytozie zależy od jej przyczyny, szybkości rozpoznania oraz skuteczności wdrożonego leczenia. W agranulocytozie polekowej po odstawieniu leku i zastosowaniu czynników wzrostu granulocytów (G-CSF) liczba neutrofili zazwyczaj wraca do normy w ciągu kilku dni lub tygodni. Z kolei w agranulocytozie autoimmunologicznej rokowanie jest zmienne i zależy od przebiegu choroby podstawowej (np. tocznia rumieniowatego układowego).

Przewlekłego leczenia czynnikami wzrostu granulocytów wymagają pacjenci z agranulocytozą wrodzoną. W zespole Kostmanna istnieje zwiększone ryzyko transformacji w białaczkę szpikową. W przypadkach powikłanych ciężkimi zakażeniami (np. sepsą) rokowanie jest poważne i zależy od skuteczności antybiotykoterapii oraz stanu pacjenta w momencie rozpoczęcia leczenia.

Ze względu na poważne konsekwencje zdrowotne agranulocytozy bardzo ważne jest jej zapobieganie, szczególnie u osób znajdujących się w grupie ryzyka. 

Działania profilaktyczne obejmują:

• Monitorowanie morfologii krwi u pacjentów przyjmujących leki mogące wywołać agranulocytozę.
• Unikanie substancji toksycznych (ograniczenie ekspozycji na substancje uszkadzające szpik kostny, takie jak benzen, pestycydy, metale ciężkie i promieniowanie jonizujące).
• Profilaktykę zakażeń u osób z neutropenią: zachowanie wysokiej higieny osobistej, unikanie kontaktu z osobami chorymi oraz surowych produktów spożywczych, które mogą zawierać bakterie i grzyby (np. surowego mięsa, owoców morza). Istotne są też regularne szczepienia ochronne (np. przeciw grypie, pneumokokom).
• Zastosowanie czynników wzrostu granulocytów (G-CSF) u pacjentów z agranulocytozą wrodzoną lub nawracającą neutropenią.
• Regularne badania hematologiczne u osób z chorobami autoimmunologicznymi, np. u pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym czy reumatoidalnym zapaleniem stawów konieczne jest monitorowanie parametrów krwi w celu wczesnego wykrycia neutropenii.

Nie ignoruj objawów – skonsultuj się z lekarzem!

Jeśli często chorujesz, odczuwasz przewlekłe osłabienie, masz gorączkę bez wyraźnej przyczyny lub zauważasz nawracające infekcje bakteryjne i grzybicze, nie zwlekaj z wizytą u lekarza. Agranulocytoza może rozwijać się bez wyraźnych objawów aż do momentu, gdy organizm traci zdolność do skutecznej walki z infekcjami. Wczesna diagnostyka, oparta na prostym badaniu morfologii krwi, może pomóc w szybkim wykryciu choroby i zapobiec groźnym powikłaniom, takim jak sepsa.

A: Agnieszka Gotówka

Bibliografia

K. Korzeniowska, K. Majewska, M. Pawlaczyk, Agranulocytoza po stosowaniu klozapiny – opis przypadku, „Farmacja Współczesna” 2018, nr 11, s. 188–191.

---