Spis treści:
Alkaptonuria to rzadka choroba metaboliczna, spowodowana mutacją w genie HGD, która prowadzi do gromadzenia się kwasu homogentyzynowego w organizmie. Jej charakterystycznym objawem jest ciemniejący mocz po kontakcie z powietrzem. Choroba jest dziedziczna. Jak się ją diagnozuje?
Czym jest alkaptonuria?
Alkaptonuria to rzadka choroba metaboliczna o podłożu genetycznym. Występuje z częstością 1 na 250000–1000000 urodzeń. Powoduje zaburzenie metabolizmu aminokwasów – fenyloalaniny i tyrozyny. Jest spowodowana mutacją w genie HGD, która prowadzi do niedoboru enzymu oksydazy kwasu homogentyzynowego. Charakterystycznym objawem alkaptonurii jest ciemny mocz, który zmienia barwę na brunatną po kontakcie z powietrzem. Z czasem dochodzi do ochronozy, czyli ciemnienia tkanki łącznej, a także do chorób stawów i serca wynikających z odkładania barwnika ochronotycznego.
Przyczyny alkaptonurii
Choroba jest związana z niedoborem enzymu odpowiedzialnego za rozkład kwasu homogentyzynowego, co skutkuje jego kumulacją w organizmie i odkładaniem w tkankach.
Gen HGD (zlokalizowany na chromosomie 3) koduje enzym oksydazę kwasu homogentyzynowego, który jest niezbędny do prawidłowego metabolizmu aminokwasów tyrozyny i fenyloalaniny. Mutacje w tym genie powodują, że enzym ten nie działa prawidłowo lub jest całkowicie nieaktywny. W wyniku tego procesu dochodzi do nagromadzenia kwasu homogentyzynowego, który nie może zostać przekształcony w dalsze produkty metaboliczne.
W prawidłowych warunkach kwas homogentyzynowy powinien być rozkładany w wątrobie i nerkach przez enzym oksydazę kwasu homogentyzynowego. W alkaptonurii proces ten jest zaburzony, przez co kwas ten gromadzi się we krwi i jest wydalany z moczem. Po kontakcie z powietrzem mocz zmienia barwę na ciemną (brunatną, czarną), co jest jednym z pierwszych objawów choroby. Nadmiar kwasu homogentyzynowego odkłada się również w tkankach, prowadząc do stopniowego uszkadzania chrząstek, stawów, skóry i serca (zjawiska ochronozy).
Alkaptonuria jest chorobą dziedziczoną autosomalnie recesywnie, co oznacza, że do jej wystąpienia konieczne jest odziedziczenie zmutowanego genu od obojga rodziców. Osoba mająca tylko jedną kopię zmutowanego genu nie choruje, ale może być nosicielem i przekazać mutację potomstwu. Prawdopodobieństwo urodzenia chorego dziecka w rodzinie, gdzie oboje rodziców są nosicielami, wynosi 25% (przy każdym poczęciu).
Objawy alkaptonurii
Alkaptonuria jest chorobą postępującą, a jej objawy zmieniają się w zależności od wieku pacjenta. Początkowo mogą być niezauważalne, ale wraz z wiekiem prowadzą do poważnych zmian zwyrodnieniowych w stawach i narządach.
Objawy we wczesnym dzieciństwie
Pierwszym i najbardziej charakterystycznym objawem alkaptonurii jest ciemnienie moczu po kontakcie z powietrzem. Wynika to z utleniania się kwasu homogentyzynowego, który nadaje moczowi brunatny, a nawet czarny kolor. Dzieci z alkaptonurią zazwyczaj rozwijają się normalnie i nie odczuwają żadnych innych objawów.
Objawy w wieku dorosłym (30–40 lat)
Ochronoza to proces odkładania się barwnika ochronotycznego w tkankach łącznych, który prowadzi do charakterystycznych zmian w wyglądzie i w funkcjonowaniu organizmu. Jednym z najbardziej widocznych objawów jest ciemnienie chrząstek, które obejmuje ucho, nos oraz stawy, nadając im brunatną barwę. Zmiany te występują również w oczach, gdzie na twardówce można zaobserwować ciemne plamy w rogówce i spojówkach, co jest charakterystycznym objawem choroby. Skóra także ulega przebarwieniom, szczególnie na dłoniach i twarzy, gdzie pigmentacja staje się bardziej intensywna w miejscach narażonych na działanie promieni słonecznych. Postępująca ochronoza może prowadzić do dalszych powikłań, zwłaszcza w układzie kostno-stawowym, powodując jego stopniową degenerację.
Najpoważniejszym objawem alkaptonurii u dorosłych są bóle i zwyrodnienia stawów, które prowadzą do postępującej degeneracji układu kostno-stawowego. Zwyrodnienia obejmują kręgosłup oraz duże stawy, takie jak kolanowe, biodrowe i barkowe. Powoduje to przewlekły ból i sztywność, które nasilają się wraz z wiekiem. W kręgosłupie rozwijają się zmiany zapalne, prowadzące do jego zesztywnienia i ograniczonej ruchomości, co znacznie utrudnia codzienne funkcjonowanie.
Choroba może też prowadzić do problemów z sercem, co wynika z odkładania barwnika ochronotycznego w naczyniach krwionośnych i zastawkach serca. Może to powodować ich zwężenie i zwapnienie. Dodatkowo zwiększa się ryzyko miażdżycy i nadciśnienia tętniczego.
Objawy w zaawansowanym wieku
Zaawansowana artropatia ochronotyczna to jeden z najpoważniejszych skutków alkaptonurii, prowadzący do ciężkich zwyrodnień stawów, które mogą wymagać endoprotezoplastyki, czyli chirurgicznej wymiany uszkodzonych stawów. Wraz z postępem choroby dochodzi także do zwapnienia zastawek serca, co stopniowo upośledza ich funkcjonowanie i może prowadzić do niewydolności serca.
Odkładanie się złogów ochronotycznych w nerkach przez wiele lat powoduje ponadto ich stopniową dysfunkcję, co może prowadzić do poważnych zaburzeń filtracji i przewlekłej niewydolności nerek.
Diagnostyka i badania
Diagnostyka alkaptonurii opiera się na analizie moczu, badaniach biochemicznych i testach genetycznych.
Badania laboratoryjne w diagnostyce alkaptonurii obejmują przede wszystkim analizę moczu, która pozwala na wykrycie charakterystycznego objawu – ciemnienia moczu po kontakcie z powietrzem. Dodatkowo przeprowadza się test na obecność tego kwasu, wykorzystując metodę Fehlinga lub chromatografię cieczową, co umożliwia dokładniejsze oznaczenie jego stężenia.
Znaczącym wskaźnikiem diagnostycznym jest oznaczenie kwasu homogentyzynowego w dobowej zbiórce moczu (DZM). Do badania potrzebny jest pojemnik o pojemności 2–3 litrów, wyposażony w szczelną zakrętkę oraz podziałkę umożliwiającą odczyt objętości. Zbiórka dobowego moczu rozpoczyna się rano, np. o godzinie 6:00, od drugiej porcji moczu (pierwszą należy odrzucić). Do pojemnika zawierającego pierwszą zebraną porcję dodaje się stabilizator – fiolkę zawierającą 10 ml 6N HCl. W przypadku przekroczenia objętości 1 litra moczu należy dodać kolejną porcję stabilizatora (10 ml).
Próbki zbiera się przez pełne 24 godziny, a ostatnią porcję stanowi pierwsza poranna próbka moczu z dnia następnego. Zbierany mocz należy przechowywać w chłodnym miejscu. Po zakończeniu zbiórki należy zmierzyć całkowitą objętość moczu, dokładnie wymieszać zawartość pojemnika, a następnie odlać reprezentatywną porcję do jednorazowego pojemnika na mocz z zakrętką. Próbkę należy dostarczyć do laboratorium w możliwie najkrótszym czasie.
W diagnostyce stosuje się również badania biochemiczne krwi, które obejmują oznaczenie poziomu kwasu homogentyzynowego w osoczu – jego podwyższone stężenie jest istotnym wskaźnikiem choroby. Ponadto wykonuje się badania czynnościowe wątroby i nerek, które pomagają ocenić wpływ alkaptonurii na funkcjonowanie tych narządów i monitorować ewentualne powikłania.
W potwierdzeniu alkaptonurii istotną rolę odgrywają badania genetyczne. Analiza mutacji w genie HGD pozwala wykryć zmiany odpowiedzialne za niedobór enzymu oksydazy kwasu homogentyzynowego, co jest bezpośrednią przyczyną choroby. Testy DNA mogą być przeprowadzane zarówno u osób z podejrzeniem alkaptonurii, jak i u członków rodziny w celu identyfikacji nosicieli mutacji, co ma szczególne znaczenie w diagnostyce prenatalnej i w poradnictwie genetycznym.
Badania obrazowe umożliwiają ocenę powikłań choroby i stopnia zaawansowania zmian w organizmie. RTG oraz tomografia komputerowa (TK) stawów i kręgosłupa pozwalają wykryć zwapnienia oraz zmiany zwyrodnieniowe, odpowiedzialne za typowe dla artropatii ochronotycznej ograniczenie ruchomości kręgosłupa.
Echokardiografia (echo serca) służy do oceny zwapnień i zwężenia zastawek, które w zaawansowanych przypadkach mogą prowadzić do niewydolności serca. Dodatkowo badanie ultrasonograficzne (USG) nerek i pęcherza moczowego pomaga w identyfikacji kamieni nerkowych i złogów w układzie moczowym, które często występują u pacjentów z alkaptonurią.
Leczenie i postępowanie
Obecnie nie istnieje skuteczne leczenie przyczynowe alkaptonurii, jednak możliwe jest złagodzenie jej objawów i spowolnienie postępu choroby. W terapii stosuje się leki hamujące produkcję kwasu homogentyzynowego, takie jak nityzynon, które mogą ograniczać jego gromadzenie się w organizmie i zmniejszać nasilenie ochronozy. Istotną rolę odgrywa również fizjoterapia, która pomaga w utrzymaniu sprawności ruchowej oraz spowalnia postępujące zmiany zwyrodnieniowe w stawach.
W celu ograniczenia produkcji kwasu homogentyzynowego zaleca się dietę ubogobiałkową, polegającą na zmniejszeniu spożycia produktów zawierających aminokwasy fenyloalaninę i tyrozynę, co może korzystnie wpłynąć na przebieg choroby.
Autor: Agnieszka Gotówka
Weryfikacja merytoryczna: lek. Agnieszka Żędzian
Bibliografia
A.S. Davison, B.P. Norman, Alkaptonuria – Past, Present and Future, „Advances in Clinical Chemistry” 2023, nr 114, s. 47–81.
